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近日，91短视频 陈海峰教授课题组在《Advanced Science》期刊在线发表题为“AI-Driven De Novo Design of Ultra Long-Acting GLP-1 Receptor Agonists”的研究成果（Advanced Science. 2025, e07044）。该研究利用人工智能蛋白设计算法成功开发超长效GL-1受体激动剂（GLP-1RAs），半衰期为市售司美格鲁肽（Semaglutide）药物的三倍。91短视频 魏婷助理研究员为第一作者，91短视频 陈海峰教授和俞章盛教授为共同通讯作者。

多肽药物在现代医学中具有重要意义，为多种疾病的治疗提供了全新的策略。然而，传统多肽药物设计面临成功率低、研发周期长、成本高等瓶颈。本研究将基于人工智能的蛋白质设计与功能筛选相结合，实现了高效设计半衰期更长药效更优的多肽药物。

本研究中，团队共设计了10,000种全新的GLP-1RAs，并通过虚拟功能筛选筛选出60种同时满足稳定性、活性及结构多样性要求的候选肽。体外实验的成功率高达52%；体内实验进一步表明，两种候选肽D13和D41的半衰期约为美格鲁肽的三倍。在糖尿病小鼠模型中，D13显著降低了血糖水平，效果优于Semaglutide；而在肥胖小鼠模型中，D13的减重效果与Semaglutide相当。本研究构建的由人工智能驱动的多肽设计流程，高效整合蛋白质设计、功能预测与实验验证，大幅减少了候选肽筛选所需的迭代次数，整个设计筛选流程可在两周内完成（如图1所示）。

图1. 基于人工智能的多肽设计—筛选-验证流程图

本研究共设计了10,000个全新的GLP-1RAs序列，依据稳定性、有效性及多样性等筛选标准筛选出60种用于体外试验（包括Pull-Down、SPR、cAMP信号检测）。Pull-Down试验揭示了31个设计的GLP-1RAs能够与GLP-1R结合；SPR试验进一步定量评估其结合亲和力，结果发现有6个GLP-1RAs的结合亲和力与Semaglutide相当。细胞实验揭示三种GLP-1RAs （D13、D41和D44）能够有效激活cAMP信号通路（如图2所示）。

图2. 体外试验结果

药代动力学（Pharmacokinetics， PK）试验结果表明，两种GLP-1RA候选多肽（D13和D41）在SD大鼠均表现出更长的半衰期（T1/2），约为Semaglutide的3倍。具体来说，D13的半衰期为19.86小时，是Semaglutide（8.17小时）的2.43倍；D41的半衰期为23.16小时，是Semaglutide的2.83倍（如图3所示）。

图3. 大鼠药代动力学（PK）结果

GLP-1RAs的降糖效果：在db/db小鼠模型中，分别采用单次给药和多次给药方案评估GLP-1RAs的降糖作用。单次给药用于观察急性降糖效果，多次给药则用于评估长期及累积降糖效应。此外，还进行了葡萄糖耐量试验（iPGTT）以验证糖耐受改善情况。结果显示，在单次给药、多次给药以及iPGTT试验中，与Semaglutide组相比，D13和D41均能显著降低血糖水平（如图4所示）。

图4. db/db小鼠降糖结果

GLP-1RAs的减肥效果：在饮食性肥胖（diet-induced obesity，DIO）小鼠模型中，D13、D41和D44的治疗均导致体重显著下降。具体而言，D13、D41和D44分别使体重减少19.25%、14.42%和16.46%，而Semaglutide的体重下降幅度为21.54%（如图5所示）。D13的减重效果与Semaglutide相当，差异无统计学意义。这一结果表明，D13在降低DIO小鼠体重方面具有显著疗效。

图5. DIO小鼠减重结果

该研究得到了上海市合成生物学重大项目、科技部重点专项、国家自然科学基金、上海市科学技术委员会基金、91短视频 “医工交叉研究基金”、91短视频 STAR等项目资助。同时感谢91短视频 高性能计算中心“思源一号”集群平台提供的技术支持。

全文链接：//doi.org/10.1002/advs.202507044